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SCLC发病有哪些特质？

小细胞（SCLC）是一种具有快速助长和高挪动智商的肿瘤类型，与香烟致癌物资有着密切的流行病学和生物学说合。尽管大大都SCLC发挥出神经内分泌肿瘤的特征，但也存在一部分分型缺少这些性情。通过对SCLC的基因组学分析发现，的确统共患者都出现了抑癌基因TP53和RB1的失活，同期伴有高突变负荷。连年来，跟着分子分型接洽的进一步深化，SCLC的亚型也被重新界说，而不同亚型则有望迎来更为针对性的调节步地。Zsolt Megyesfalvi等东说念主在CA：A Cancer Journal for Clinicians发表了题为“Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions”的综述[1]，综述概述了SCLC的多模式临床法子，并出奇珍贵发挥了SCLC接洽的最新进展怎样加速临床发展。本文特此整理说合要点内容，以飨读者。

流行病学特征

▌发病率与死亡率

据算计，全球每年有25万例SCLC新发病例，导致至少20万例死亡[2-3]。由于与重度抽烟有很强的流行病学说合，全球SCLC发病率时常反应出患者特定时间的抽烟民俗，滞后时间约为30年[4]。在接管了临床和人人卫生侵扰顺序来扼制抽烟首次尝试并饱读动戒烟谋划，以及对香烟身分进行了改变和减少行状危害的顺序后，自20世纪80年代末以来，SCLC的发病率执续下跌[5]。男性SCLC的发病率略高于女性，然则在往常的30年里，性别之间的发病率差距还是收缩，这再次反应了抽烟民俗的变化[6]。

SCLC的发病率也因地舆和种族/民族各异而异，在高收入国度呈下跌趋势，但在中低收入地区呈高涨趋势[6]。阻隔薄情的是，尽管SCLC的相对发病率在往常几十年中如实有所下跌，但其总糊口（OS）率仍然相等低[7-8]。

▌危机因素

SCLC的发生常常与抽烟过量说合，同期与其他类型的肺癌比拟，患有SCLC的患者自满出最高的抽烟强度（每天>30支香烟：OR=18.3；95% CI 9.26-36.4）和最长的抽烟史（≥40年：OR=38.6；95% CI 11.9-125）[9]。

值得驻扎的是，二手烟也会导致SCLC的发生，因为二手烟自满与SCLC的发展关联比其他组织学类型高两到三倍[10]。戒烟后SCLC的风险逐年呈下跌趋势，因此尽早戒烟至关遑急。从致病机制来看，香烟烟雾中的致癌物（如多环芳烃、N-亚硝胺、芳醇胺）对肺细胞的挫折形成DNA产生不幸性的影响，导致舛错的助长截止基因诞妄编码和突变[11]。此外，共致癌物和肿瘤促进物，如十一烷、芘和花青烯，常常通过导致细胞增殖的刺激机制增强了香烟致癌物的致癌性[12]。尽管从不抽烟者缺少与香烟自满说合的突变特征，且具有较低的肿瘤突变负荷（TMB），但与抽烟者之间莫得糊口率上的各异[13]。合计原因是室内氡气自满和空气羞耻很可能是全球第二大SCLC风险因素，亦然从不抽烟患者的主要风险因素[14]。氡的衰变会开释出α射线，这会毁伤肺衬里细胞并产生突变。同期，颗粒物资（气动直径<10μm）和二氧化氮等空气羞耻物具有径直的致癌作用。在呼吸系统并发症中，（COPD）是SCLC发展的孤独风险因素[15]。

病理学与基因组学特征

▌SCLC的发祥与发病机制

在绝大大都患者中，抑癌基因TP53和RB1的同期失活是SCLC发生的必要条目。这些双重失活常常针对的是抒发ASCL1的大气说念肺NE细胞，会使其弯曲为SCLC。除此以外，SCLC也可能产生于2型肺泡细胞，基底细胞和club细胞。未分化的干细胞也有可能通过NOTCH、TP53和RB1基因的失活形成SCLC样细胞（见图1A）。

EGFR、ALK、RET等基因阳性的肺腺癌在历程了靶向调节后，也有可能弯曲为SCLC表型。有15%傍边的EGFR突变的肺腺癌患者会因TKI取得性耐药而弯曲为SCLC[16-17]，弯曲后的SCLC也会佩戴原始的EGFR突变，但EGFR卵白的抒发会下调。另一些SCLC会检测到BCL-2和MYC原癌基因眷属的反复扩增，以及PTEN缺失[18]。

▌SCLC的神经内分泌特征

由于大大都SCLC细胞中存在稀少、尽头小、详尽核颗粒的NE细胞超微结构的标志性特征，因此，既往默契中将SCLC视为NE恶性肿瘤。这种经典步地的SCLC与典型形态、NE标志物的高抒发以及细胞培养中的非黏附助长模式说合（见图1B）。另外，这些SCLC与发祥于胃肠说念和泌尿系统的非肺部小细胞癌具有相似的组织学特征。值得驻扎的是，Gazdar等东说念主还提供了一种具有变异形态的独到SCLC表型的字据（见图1B）。该肿瘤亚型的特质是细胞较大、核仁凸起、部分或皆备丧失NE细胞性情以及上皮-间质弯曲（EMT）。

▌SCLC的分子分型

根据NE细胞标志物的抒发模式，SCLC可分为NE-high，NE-low以及non-NE型。这些亚型也不错通过NE说合评分系统和EMT进行表征，不同免疫原性方面存在较大各异，NE-high型常常被合计是“免疫沙漠”肿瘤，其特征是浸润性免疫细胞数目较低，而NE-low型则具有“免疫绿洲”表型，其免疫原性增强。

根据转录因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3的抒发水平以偏激炎性特征，SCLC也不错被分为不同的亚型。由ASCL1界说的SCLC-A型最为常见，高品级的NE特征和ASCL1水平的升高被合计是预后欠安的潜在标志物。SCLC-N是由NEUROD1界说的亚型，这类肿瘤与NE标志物低抒发说合。POU2F3是簇状细胞的主转录搭救器，由其开动的SCLC-P型常常不抒发经典的NE标志物，因此给会诊带来了一些挑战。

近期的接洽自满POU2F3的高抒发与手术调节的SCLC糊口改善说合，但到了庸碌型SCLC（ES-SCLC）的糊口分析则产生了矛盾的结果[19-20]。早期提议的由YAP1开动的第四种分子亚型SCLC-Y型尚未被确认，反而是一项基于RNA测序和IHC的接洽提供了SCLC-I型的字据，即缺少ASCL1、NEUROD1和POU2F3抒发，又具有炎症基因特征和间充质特征（见图1C）。SCLC‐I型也可被定名为四阴性亚型（SCLC‐QN），其特征是统共四个（ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1）转录调控因子的低抒发。

图1 SCLC的细胞发祥偏激形态学、舛错特征和基因组变异方面的肿瘤异质性（图源参考文件1）

尽管SCLC在大大都情况下不错永别出主导的分子亚型，但病理学上时常存在权贵的异质性，而且可能会出现表型改换。接洽标明亚型之间存在潜在的规则档次关系，SCLC-A被合计是SCLC-N的必要前提。YAP1高抒发的肿瘤细胞被合计对大大都程序化疗药物具有耐药性。因此，在化疗后，YAP1高抒发的细胞有可能重新填补肿瘤细胞。在这种肿瘤间异质性步地中，一些NE-low原发性肿瘤产生了NE-high的挪动瘤，这标明具有NE分化的肿瘤细胞时常比NE-low的细胞更具侵袭性，因此更容易挪动。另外需要提到的是，除了亚型以外，几种SCLC候选靶点的抒发也可能存在动态异质性，举例DLL3、极线激酶（AURKA）和B（AURKB），以及多聚腺苷二磷酸核糖（PARP1）。尽管还是在生物标志物指令下进行用药选拔，但异质性可能会导致调节耐药性和低于预期的反应率。

对于亚型特定的分子谱和具有要紧临床兴致的生物标志物的识别，可能有助于新式靶向计谋的建设。最近的基因组学和卵白质组学数据标明，在代表亚型特异性易理性的SCLC患者中可能存在多个潜在靶点。其中，DLL3是多种正在临床建设中的SCLC调节药物的靶点，据报说念在SCLC-A型肿瘤中高度抒发，相同地，BCL‐2也在这个亚型中高抒发。组卵白去乙酰化酶LSD1的活性依赖于INSM1，而它与SCLC-A型和SCLC-N型说合。MYC扩增与SCLC-N型密切说合，因此不错当作该亚型的潜在调节靶点，精氨酸合成和AURKA活性的增多亦然该亚型的特征。对于SCLC-P型，CRISPR筛选服气了IGF-1R在高POU2F3抒发的SCLC细胞中的独到依赖性。当今最赫然的临床接洽字据源头于IMpower133接洽的回归性分析，接洽标明SCLC-I型患者接管免疫辘集化疗决策获益最大，与接管EP单独调节的患者比拟，接管EP加阿替利珠单抗调节的SCLC-I型患者的中位总糊口期约卓越8个月[21]。

小结

SCLC是一种荒僻但高度侵袭性和的确精深致死的恶性肿瘤，其典型特征为基因组不巩固和早期挪动扩散，严重威逼着患者的人命安全和生活质料。连年来，跟着医学科技的跳跃，针对小细胞肺癌的调节决策正在不休地发展和完善，在翌日，咱们期待针对不同SCLC亚型的愈加精确的调节计谋的出现。

对SCLC生物学和分子机制的深化一语气，鼓动了针对性药物建设和临床运用的冲突性进展。靶向药物和免疫疗法针对特定亚型的SCLC展现出高大后劲，有望成为调节的遑急时间。连年来，免疫调节在SCLC调节中取得了权贵进展。举例，度伐利尤单抗辘集化疗的CASPIAN接洽，当作一项舛错的临床接洽，其阳性结果为庸碌期（ES-SCLC）患者提供了新的一线调节选拔；IMpower133接洽自满，阿替利珠单抗辘集化疗一线调节ES-SCLC能带来OS蔓延。此外，其他免疫调节药物，如此鲁利单抗、替雷利珠单抗、阿得贝利单抗及贝莫苏拜单抗等，也均获批用于SCLC的调节，在SCLC调节中发挥出积极的疗效。多项临床测验和骨子运用数据的积累，确认了免疫辘集化疗的调节计谋的灵验性。这些接洽后果得到了外洋泰斗指南的认同。举例，好意思国国度详细癌症收集（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的调节指南，均保举免疫辘集化疗当作ES-SCLC患者的一线调节决策。2023年ESMO大会上公布的ORIENTAL接洽，进一步为免疫辘集化疗决策提供了信得过寰宇字据。这些接洽后果不仅加深了咱们对SCLC调节的顽强，也为临床大夫提供了更多的调节选拔。在药物获取方面，跟着免疫调节药物的庸碌运用，其可及性和便利性也得到了权贵提升。然则，不同地区和医疗机构的骨子情况可能会影响药物的获取。因此，在选拔调节决策时，大夫需要详细辩论患者的具体情况、药物的可及性以及调节的老本效益。总之，免疫调节在SCLC调节中的运用长进繁密，但也需要咱们执续柔柔其长期疗效和安全性，以及在不同患者群体中的适用性。各大指南的保举为临床调节提供了遑急参考，但最终的调节决接应基于患者的个体化需乞来临床骨子情况。

翌日，除了将连接探索免疫辘集化疗决策外，还将鼓动更多的免疫辘集调节决策的接洽和试验，以造福更多患有SCLC的患者，为SCLC患者创造最大化糊口获益！

参考文件：

[1]Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, et al. Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin. 2023 Nov-Dec;73(6):620-652. doi: 10.3322/caac.21785. Epub 2023 Jun 17. PMID: 37329269.

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